Duke Nukem débarque dans la Grosse Pomme avec ses bottes de combat. En utilisant le GLOPP (Plasma Omega-Phasé à Gluons Liquides), le mec mécanique maniaque Morphix a transformé les créatures de New York en une armée de mutants assoiffés de sang. Dans Duke Nukem: Manhattan Project, Duke doit déployer son arsenal (Armes, Insultes et Noms d'Oiseaux) pour débarrasser la ville des malfrats gluants et rendre la paix à la Ville qui Ne Dort Jamais.

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